酰胺的合成(三)-利用縮合劑縮合

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利用縮合劑縮合制備酰胺藥物是常用合成方法,該方法應用極為廣泛,并且操作方便。其縮合劑主要分為三大類:碳二亞胺類縮合劑、鹽類的縮合劑、有機磷類縮合劑。

碳二亞胺類縮合劑主要有:二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。

該類縮合劑一般與1-羥基苯并三氮唑(HOBt)配合使用,其主要由于在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其并不穩定,自身會通過重排成相應的穩定的脲的副產物,其機理如下:

該類縮合劑經典操作示例:

The general procedure:

The carboxyl acid (1.0 eq.), amine (1.0 eq.) are dissolved in DMF or DCM. Then HOBT (1.2 eq.) was added into the mixture. At last, condensation agent (DCC/EDCI, 1.2 eq.) was added in portions. The reaction is stirred until the reaction is complete. The reaction is quenched with water, extracted with EA or DCM. The organics are washed with brine, dried over NaSO4, filtered, and concentrated under vacuum to give the product.


 鎓鹽類縮合劑主要有兩類,一類是,目前常用的為

O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳六氟磷酸鹽(HATU

O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳六氟磷酸鹽 (HBTU)、

O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳六氟磷酸鹽(HCTU)、

O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳四氟硼酸鹽(TBTU)、

O-(N-丁二酰亞胺基)-二(二甲胺基)碳四氟硼酸鹽(TSTU)、

O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二(二甲胺基)碳四氟硼酸鹽(TNTU)等。


另一類鏻鎓鹽類縮合劑目前常用的有苯并三氮唑-1-基氧-三(四氫吡咯基)鏻鎓六氟磷酸鹽 (PyBOP)和7-氮雜苯并三氮唑-1-基氧-三(四氫吡咯基)鏻鎓六氟磷酸鹽(PyAOP)。該類縮合劑可用于活性較低的胺類。

使用碳鹽縮合劑進行酰胺縮合,主要是通過分子內的轉移,一步得到相應的活性酯,其機理如下:


應用HATU/TBTU為縮合劑合成酰胺經典操作:

The general procedure:

The carboxyl acid (1.0 eq.), amine (1.0 eq.) and triethylamine or DIEA (1.5 eq.) are dissolved in DMF (10 vol.), and HBTU or HATU (1.2 eq.) is added to the solution. After 3 h or 16 h the reaction is completed. The reaction was quenched by water and  the product extracted with organic solvent. The organics are dried over MgSO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the amide (90-100% yield).


由于有機磷縮合劑在反應中不常用,此處不作介紹。


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